Gnarls Barkley, Baltimore’lu DJ ve prodüktör Danger Mouse (Brian Burton) ile rapçi Cee-Lo ( Thomas Callaway) tarafından oluşturuldu. 2004 senesinde Danger Mouse, The Beatles’ın “The White Album”ü ile Jay-Z’nin “The Black Album”ünü remixlemesiyle oluşturduğu “The Grey Album” ile müzik piyasasında ismini duyurdu. Daha sonra katıldığı bir konserde, Cee-Lo’nun da üyesi olduğu Goodie Mob ile aynı sahneyi paylaşarak Cee-Lo’ya bir kayıt vermesiyle Gnarls Barkley’nin ilk oluşumu sağladı.
İkili ilk kez Danger Mouse ile Jemini’nin ortak çalışması “Ghetto Pop Life” albümünde bulunan “What U Sittin’ On?” parçasında beraber çalıştı. Bunu 2005’deki Danger Mouse ile MF Doom’un ortak çalışması Danger Doom grubunun “The Mouse And The Mask” albümündeki “Benzie Box” parçası takip etti.
Gnarls Barkley adını verdikleri yeni projeleriyle Danger Mouse ve Cee-Lo, 2006 Nisan ayında “Crazy” adındaki ilk single’ını ilk olarak internet üzerinden çıkartarak İngiltere listelerinde 1 numara olmayı başardılar. Yedi hafta boyunca 1 numara olan “Crazy” single’ından sonra çıkan aynı ayın sonunda ilk albümleri “St. Elsewhere” ile müzik piyasasına giren Gnarls Barkley, bu albümle İngiltere listelerinde yine 1 numara olurken, Amerika listelerinde 4 numaraya ulaştı. “Crazy” parçasına çekilen video klip ile televizyon ekranlarında sıkça gözüken ikili, “St. Elsewhere” albümüyle şu ana kadar 775,000 civarında satmış durumdalar.
Kasım 2006’da “St. Elsewhere” albümünü, içinde dört video klip ve canlı performans kayıtlarının da yer aldığı şekilde yeniden piyasaya süren Gnarls Barkley, 2007 senesinde Red Hot Chili Peppers ile Amerika’yı turladı.
Gnarls Barkley’nin en önemli özelliklerinden biri de konserlerde giydikleri kostümler. Bu durum gruba ilgiyi daha çok arttırırken, bu kostümler arasında Star Wars kıyafetleri, pijamalar, tenisçi giysileri, lise öğrencisi takımları ve bornozlar gösterilebilir.
«The Odd Couple» adlı yeni Gnarls Barkley albümü 18 mart 2008’de müzikseverlerin beğenisine sunuldu. Milyon satan albüm Srt. Elsewhere’in ardından çıkan ilk albüm olan The Odd Couple, Cee-Lo Green ve Danger Mouse tarafından Los Angeles’ta kaydedildi. «Run (I’m a Natural Disaster)» single’ı ile açılışı yapan Gnarles Barkley, ikinci single’ı «Who’s Gonna Save My Soul» parçasına seçti. Ardından da «Going On» parçası üçüncü single olarak geldi.
